Царица, вторая жена царя Алексея Михайловича, мать Петра Первого, происходит из дворянского рода Нарышкиных, который известен с XVI в. Она была дочерью стольника Кирилла Полиевктовича (Полуэктовича) Нарышкина, сделавшего военную карьеру от жильца до командира стрелецкого полка. Он руководил стрельцами сначала в Новосиле, а затем в Смоленске.
После смерти царицы Марии Ильиничны царь Алексей Михайлович решил жениться второй раз. Смотр невест проводился с 28 ноября 1669 г. по 17 апреля 1670 г. На смотринах участвовало 70 девушек из Москвы и других городов России. Наталье Кирилловне покровительствовал стольник и стрелецкий полковник Артамон Сергеевич Матвеев, пользующийся особенным царским расположением.
22 января 1671 г. состоялось венчание царя Алексея Михайловича и царицы Натальи Кирилловны. По словам придворного поэта Симеона Полоцкого, с этим браком «счастье в царский дом вниде». Царица родила Петра, ставшего первым российским императором, Наталью и Феодору. В знак признательности за рождение наследника престола царь Алексей Михайлович назначил освящение Коломенского дворца на следующий день после именин царицы. В отличие от своей предшественницы, Наталья Кирилловна не была сторонницей теремного затвора, больше времени проводила в загородных резиденциях. Свои именины она любила отмечать в Коломенском.
После смерти царя Алексея Михайловича вдовая царица лишилась своего влияния при дворе, уступив власть Милославским — детям и родственникам царицы Марии Ильиничны. В 1689 г. Петр I отстранил от власти царевну Софью и вернул власть своей матери. Однако, по словам князя Бориса Ивановича Куракина «сия принцесса доброго темпераменту, добродетельного, токмо не была ни прилежная и не искусная в делах, и ума легкого. Того ради вручила правления всего государства брату своему, боярину Льву Нарышкину и другим министрам».
Царица была погребена в соборе Вознесенского монастыря в Московском Кремле. В 1929 г. останки перенесены в подвальную палату Архангельского собора Московского Кремля.